کاهش بیان S100A1 به‌عنوان یک نشانگر کلسیمی-انرژتیکی در انفارکتوس حاد میوکارد: ارتباط با مسیرهای آنژیوژنیک و التهابی

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 دانشکده پزشکی، دانشگاه بابل، حله، عراق

2 دانشکده پزشکی، دانشگاه بابل، حله، عراق.

10.22103/jab.2026.26901.1859

چکیده

هدف: انفارکتوس حاد میوکارد (AMI) وضعیتی است که با بازبرنامه‌ریزی هماهنگ زیستی مشخص می‌شود و شامل اختلال در تنظیم کلسیم، فعال‌شدن مسیرهای التهابی و اختلال در ترمیم عروقی است. پروتئین S100A1 یک پروتئین متصل‌شونده به Ca²⁺ است که در کاردیومیوسیت‌ها فراوان بوده و نقش مهمی در کوپلینگ تحریک-انقباض و متابولیسم انرژی میتوکندریایی دارد؛ بنابراین می‌تواند نشانگر پایداری عملکرد قلب فراتر از آسیب نکروتیک باشد. هدف این مطالعه بررسی سطح پروتئین S100A1 و بیان mRNA آن و همچنین ارتباط آن با میانجی‌های التهابی و عروقی در بیماران مبتلا به AMI بود.
مواد و روش‌ها: این مطالعه (n=176) سطح پروتئین S100A1 در گردش خون و بیان ژنی آن را همراه با سطوح TNF-α و VEGF-A ارزیابی کرد. نمونه‌های خون وریدی (5 میلی‌لیتر) از بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد طی 12 ساعت اول پس از شروع علائم و از افراد سالم در زمان ورود به مطالعه جمع‌آوری شد. واکنش زنجیره‌ای پلیمراز کمی در زمان واقعی (qPCR) با استفاده از SYBR Green و دستگاه Stratagene Mx3005P انجام شد. تحلیل‌های آماری با نرم‌افزارهای SPSS (IBM v25.0) و GraphPad Prism (v9.0) صورت گرفت.
نتایج: بیماران مبتلا به AMI کاهش قابل‌توجهی در سطح پروتئین S100A1 هم در سطح پروتئینی و هم در سطح رونویسی نشان دادند. این کاهش همزمان با کاهش سطح VEGF-A و افزایش سطح TNF-α بود. بین TNF-α و VEGF-A همبستگی مثبت معنی‌داری مشاهده شد (r = 0.396, p = 0.013; *p < 0.05). با این حال، بیان S100A1 همبستگی خطی مشخصی با میانجی‌های التهابی نشان نداد که بیانگر استقلال نسبی محور کلسیم-انرژی است. نتایج qRT-PCR نشان داد که بیان mRNA ژن S100A1 در بیماران مبتلا به AMI به‌طور معنی‌داری کاهش یافته است. اختلاف میانگین ΔCt حدود 1/2 سیکل (95% CI: 1.95-2.25) بود که نشان‌دهنده کاهش تقریبی 3/4 برابری بیان mRNA پروتئین S100A1 در انفارکتوس حاد میوکارد است.
نتیجه‌گیری: نتایج این مطالعه از گنجاندن S100A1 در چارچوب‌های چندنشانگری برای بهبود طبقه‌بندی خطر در انفارکتوس حاد میوکارد حمایت می‌کند و اهمیت آن را به‌عنوان یک بیومارکر مکانیستی برای اختلال عملکرد قلب نشان می‌دهد.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

S100A1 downregulation as a calcium-energetic marker in acute myocardial infarction: Correlation with angiogenic and inflammatory pathways

نویسندگان [English]

  • Elham F. Hamzah 1
  • Abdulsamie Hassan Altaee 2
  • Ameer Aljubawii 1
1 College of Medicine, Babylon University, Hillah, Iraq
2 College of Medicine, Babylon University, Hillah, Iraq.
چکیده [English]

Objective
Acute myocardial infarction (AMI) is a condition of synchronized biological reprogramming characterized by calcium dysregulation, inflammatory activation, and compromised vascular repair. S100A1 is a Ca²⁺-binding protein abundant in cardiomyocytes that is crucial for excitation-contraction coupling and mitochondrial energetics, thus potentially indicating cardiac functional stability beyond necrotic damage. The aim of this study was to assess S100A1 protein and its mRNA expression, as well as their correlation with inflammatory and vascular mediators in patients with AMI.
Materials and methods
This case-control study (n = 176) assessed circulating S100A1 protein and gene expression in conjunction with TNF-α and VEGF-A levels. Venous blood samples (5 mL) were obtained from patients with acute myocardial infarction (AMI) within 12 hours of symptoms onset and from control participants at the time of enrolment. Quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) was conducted with SYBR Green dye and the Stratagene Mx3005P platform. Statistical analyses were conducted utilizing SPSS (IBM v25.0) and GraphPad Prism (v9.0).
Results
Patients with acute myocardial infarction showed a marked decrease in S100A1 protein levels, both at the protein level and at the transcriptional level, compared to healthy patients. This decrease was concurrent with a decrease in VEGF-A levels and an increase in TNF-α levels. TNF-α and VEGF-A were shown to be significantly positively correlated (r = 0.396, p = 0.013; *p < 0.05). The expression of S100A1 showed no discernible linear correlation with inflammatory mediators, indicating that the calcium-energetic axis is rather independent. Quantitative real-time PCR analysis revealed a significant downregulation of S100A1 mRNA expression in patients with (AMI) compared with healthy controls. The mean ΔCt difference was approximately 2.1 cycles (95% CI: 1.95-2.25), indicating an estimated 4.3-fold decrease in S100A1 protein mRNA expression in acute myocardial infarction.
Conclusion
Thus, these results support the inclusion of S100A1 in multi-marker frameworks to enhance risk classification in acute myocardial infarction and highlight its significance as a mechanistic biomarker for compromised cardiac function.

کلیدواژه‌ها [English]

  • S100A1 protein
  • TNF-α
  • VEGF
  • S100A1 mRNA expression
  • Acute myocardial infarction (AMI)
Buja, L. M. (2023). Pathobiology of myocardial ischemia and reperfusion injury: Models, modes, molecular mechanisms, modulation, and clinical applications. Cardiology in Review, 31(5), 252-264. https://doi.org/10.1097/CRD.0000000000000440
Byrne, R. A., Rossello, X., Coughlan, J. J., Barbato, E., Berry, C., Chieffo, A., Claeys, M. J., Dan, G.-A., Dweck, M. R., Galbraith, M., Gilard, M., Hinterbuchner, L., Jankowska, E. A., Jüni, P., Kimura, T., Kunadian, V., Leosdottir, M., Lorusso, R., Pedretti, R. F. E., … Ibanez, B. (2023). 2023 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes. European Heart Journal, 44(38), 3720-3826. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad191
Cheng, B., Bian, Y., Song, X., Li, W., Li, M., & Feng, R. (2025). Role of S100A1, S100A4, S100A8/A9 and S100B in myocardial infarction and heart failure. International Immunopharmacology, 151, Article 114348. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.114348
Desai, M., Stiles, L., Torsoni, A. S., Torsoni, M. A., Shirihai, O. S., & Ross, M. G. (2022). TNFα-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction alter hypothalamic neurogenesis and promote appetite versus satiety neuropeptide expression in mice. Brain Sciences, 12(7), Article 900. https://doi.org/10.3390/brainsci12070900
Domienik-Karłowicz, J., Kupczyńska, K., Michalski, B., Kapłon-Cieślicka, A., Darocha, S., Dobrowolski, P., Wybraniec, M., Wańha, W., & Jaguszewski, M. (2021). Fourth universal definition of myocardial infarction. Selected messages from the European Society of Cardiology document and lessons learned from the new guidelines on ST-segment elevation myocardial infarction and non-ST-segment elevation-acute coronary syndrome. Cardiology Journal, 28(2), 195-201. https://doi.org/10.5603/CJ.a2021.0036
Ehrchen, J. M., Sunderkötter, C., Foell, D., Vogl, T., & Roth, J. (2009). The endogenous Toll-like receptor 4 agonist S100A8/S100A9 (calprotectin) as innate amplifier of infection, autoimmunity, and cancer. Journal of Leukocyte Biology, 86(3), 557-566. https://doi.org/10.1189/jlb.1008647
Frangogiannis, N. G., Smith, C. W., & Entman, M. L. (2002). The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovascular Research, 53(1), 31-47. https://doi.org/10.1016/S0008-6363(01)00434-5
Frangogiannis, N. G. (2014). The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nature Reviews Cardiology, 11(5), 255-265. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2014.28
Gopal, R., Monin, L., Torres, D., Slight, S., Mehra, S., McKenna, K. C., Fallert Junecko, B. A., Reinhart, T. A., Kolls, J., Báez-Saldaña, R., Cruz-Lagunas, A., Rodríguez-Reyna, T. S., Kumar, N. P., Tessier, P., Roth, J., … Khader, S. A. (2013). S100A8/A9 proteins mediate neutrophilic inflammation and lung pathology during tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 188(9), 1137-1146. https://doi.org/10.1164/rccm.201304-0803OC
Khurana, R., Simons, M., Martin, J. F., & Zachary, I. C. (2005). Role of angiogenesis in cardiovascular disease: A critical appraisal. Circulation, 112(12), 1813-1824. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.535294
Liu, T., Zhang, L., Joo, D., & Sun, S. C. (2017). NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2, Article 17023. https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23
Livak, K. J., & Schmittgen, T. D. (2001). Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2^(-ΔΔC(T)) method. Methods, 25(4), 402-408. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262
Matsuura, Y., Moribayashi, K., & Kaikita, K. (2022). Optimal antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: A focused review on high bleeding risk. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 29(10), 1409-1420. https://doi.org/10.5551/jat.RV17066
Morciano, G., Rimessi, A., Patergnani, S., Vitto, V. A. M., Danese, A., Kahsay, A., Palumbo, L., Bonora, M., Wieckowski, M. R., Giorgi, C., & Pinton, P. (2022). Calcium dysregulation in heart diseases: Targeting calcium channels to achieve a correct calcium homeostasis. Pharmacological Research, 177, Article 106119. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106119
Most, P., Bernotat, J., Ehlermann, P., Pleger, S. T., Reppel, M., Börries, M., Niroomand, F., Pieske, B., Janssen, P. M., Eschenhagen, T., Karczewski, P., Smith, G. L., Koch, W. J., Katus, H. A., & Remppis, A. (2001). S100A1: A regulator of myocardial contractility. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(24), 13889-13894. https://doi.org/10.1073/pnas.241393598
Noll, D., Kehr, D., Most, P., & Ritterhoff, J. (2024). S100A1: A promising therapeutic target for heart failure. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 28(4), 233-236. https://doi.org/10.1080/14728222.2024.2345746
Pleger, S. T., Most, P., Boucher, M., Soltys, S., Chuprun, J. K., Pleger, W., Gao, E., Dasgupta, A., Rengo, G., Remppis, A., Katus, H. A., Eckhart, A. D., Rabinowitz, J. E., & Koch, W. J. (2007). Stable myocardial-specific AAV6-S100A1 gene therapy results in chronic functional heart failure rescue. Circulation, 115(19), 2506-2515. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.671701
Rao, S. V., O'Donoghue, M. L., Ruel, M., Rab, T., Tamis-Holland, J. E., Alexander, J. H., Baber, U., Baker, H., Cohen, M. G., Cruz-Ruiz, M., Davis, L. L., de Lemos, J. A., DeWald, T. A., Elgendy, I. Y., Feldman, D. N., Goyal, A., Isiadinso, I., Menon, V., Morrow, D. A., … Williams, M. S. (2025). 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI guideline for the management of patients with acute coronary syndromes: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 151(13), e771-e862. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001309
Schumacher, S. M., & Naga Prasad, S. V. (2018). Tumor necrosis factor-α in heart failure: An updated review. Current Cardiology Reports, 20(11), Article 117. https://doi.org/10.1007/s11886-018-1067-7
Sia, D. C. S., Mufti, H., Yap, W. H., Wong, W. F., & Looi, C. Y. (2025). Advances in acute myocardial infarction (AMI) diagnostics: Classical biomarkers, emerging tools, and the rise of non-invasive sampling. Journal of Cardiovascular Translational Research, 18(5), 1146-1175. https://doi.org/10.1007/s12265-025-10665-4
Sreejit, G., Nooti, S. K., Athmanathan, B., & Nagareddy, P. R. (2019). S100A8/A9 in myocardial infarction. In Methods in molecular biology: Vol. 1929. S100 proteins (pp. 739-754). Humana. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9030-6_46
Sun, Y., Xu, H., Gao, W., Deng, J., Song, X., Li, J., & Liu, X. (2024). S100a8/A9 proteins: Critical regulators of inflammation in cardiovascular diseases. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 11, Article 1394137. https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1394137