تأثیر اسید روزمارینیک بر زنده‌مانی و تکثیر رده‌های سلولی سرطان پستان

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 گروه علوم زیستی، دانشکده علوم، دانشگاه فناوری مالزی (UTM)، اسکودای، جوهور، مالزی.

2 گروه میکروب‌شناسی، دانشکده دامپزشکی، دانشگاه القاسم الخضراء، بابل، عراق.

چکیده

هدف: سرطان پستان یکی از شایع‌ترین سرطان‌های بدخیم در میان زنان جهان است. این سرطان از نظر مولکولی و بالینی ناهمگن است، از این‌رو هنوز چالش‌های درمانی متعددی برای آن وجود دارد. برای هر زیرگونه مولکولی خاص باید راهبرد درمانی مناسب یافت شود. از سوی دیگر، عوارض جانبی داروها و مقاومت دارویی ناشی از آنها، پژوهشگران را به سوی یافتن گزینه‌های درمانی ایمن‌تر و مؤثرتر سوق داده است. یکی از ترکیبات برجسته در این زمینه، ترکیب طبیعی پلی‌فنولی موسوم به اسید روزمارینیک (RA) است. این ترکیب دارای خواص ضدسرطانی قابل‌توجهی است؛ زیرا با سمیت حداقل بر سلول‌های طبیعی، مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول (آپوپتوز) را القا کرده و مسیرهای سیگنال‌دهی سرطان‌زا را تعدیل می‌کند و در عین حال، از تکثیر تومور جلوگیری می‌نماید. بر این اساس، هدف این پژوهش بررسی اثرات اسید روزمارینیک بر زنده‌مانی، تکثیر و مورفولوژی رده‌های سلولی سرطان پستان MCF-7 (زیرگروه لومینال A) و MDA-MB-231 (زیرگروه سه‌گانه منفی) بود.
مواد و روش‌ها: آزمون‌های Alamar Blue و BrdU incorporation در بازه غلظتی ۰ تا ۲۰۰ میکرومولار از RA به‌منظور سنجش زنده‌مانی و تکثیر سلولی به‌کار رفت. ارزیابی تغییرات مورفولوژیک نشانگر سمیت سلولی و آپوپتوز از طریق مشاهده میکروسکوپی انجام شد. برای تعیین حساسیت رده‌های سلولی به RA، مقادیر غلظت بازدارنده نیمه‌حداکثری (IC50) برای هر دو رده اندازه‌گیری شد.
نتایج: نتایج نشان داد که سلول‌های MCF-7 حساسیت بیشتری نسبت به RA دارند و کاهش قابل‌توجه‌تری در زنده‌مانی و تکثیر سلولی در غلظت‌های پایین‌تر نسبت به سلول‌های MDA-MB-231 نشان دادند. مشاهدات مورفولوژیک حاکی از بروز ویژگی‌های آپوپتوتیک، از جمله کوچک شدن سلول و برجستگی غشایی (membrane blebbing) در سلول‌های MCF-7 بود. در مقابل، مقاومت نسبی در سلول‌های MDA-MB-231 مشاهده شد؛ به‌طوری‌که مقدار IC50 برای این سلول‌ها ۱۴۰ میکرومولار و برای سلول‌های MCF-7 حدود ۱۲۰ میکرومولار بود. در غلظت‌های میانی (۱۴۰-۱۶۰ میکرومولار)، سلول‌های MDA-MB-231 کشیده و دارای مورفولوژی شبیه سلول‌های عصبی شدند، بدون آنکه مرگ سلولی قابل‌توجهی مشاهده شود. این تفاوت در پاسخ احتمالاً ناشی از فنوتیپ تهاجمی و جمعیت سلول‌های بنیادی سرطانی است که از ویژگی‌های ذاتی سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNBC) به شمار می‌رود.
نتیجه‌گیری: بر اساس نتایج این پژوهش می‌توان نتیجه گرفت که اسید روزمارینیک اثرات سیتوتوکسیک متفاوتی بر زیرگونه‌های سرطان پستان دارد و بر سلول‌های نوع لومینال A مؤثرتر است. بنابراین، می‌توان گفت که RA پتانسیل بالایی برای انجام پژوهش‌های مکانسیتی و پیش‌بالینی بیشتر دارد تا به‌عنوان گزینه‌ای ایمن‌تر و گیاه‌مبنا برای درمان سرطان پستان معرفی شود.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Effects of Rosmarinic acid on viability and proliferation of breast cancer cell lines

نویسندگان [English]

  • Rafif Aman Mahammed 1
  • Khudhur Raheem Obayes 2
  • Praseetha Prabhakaran 1
1 Department of Biosciences, Faculty of Science, Universiti Teknologi Malaysia (UTM), 81310 Skudai, Johor, Malaysia.
2 Microbiology Department, College of Veterinary Medicine, Al-Qasim Green University, Babylon, 51013, Iraq
چکیده [English]

Objective
Breast cancer is one of the most common malignant cancers in women in the world. This cancer has molecular and clinical heterogeneity, so there are still many therapeutic challenges for it. An appropriate strategy must be found for each specific molecular subtype. On the other hand, the side effects of drugs and the resistance they create have caused scientists to seek safer and more effective therapeutic options. One of the leading compounds for this disease is a natural polyphenolic compound called rosmarinic acid (RA). This compound has significant anticancer properties. Because it induces apoptosis and modulates oncogenic signaling pathways with minimal toxicity to normal cells and inhibits tumor proliferation. Therefore, the aim of this study was to investigate the effects of rosmarinic acid on cell survival, proliferation, and morphology in breast cancer cell lines MCF-7 (luminal A subtype) and MDA-MB-231 (triple negative subtype).
Materials and methods
The Alamar Blue and BrdU incorporation assays across a range of RA concentrations (0–200 µM) was used to quantify cell viability and proliferation. The assessment of morphological alterations indicative of cytotoxicity and apoptosis was performed using microscopic examination. To measure the sensitivity of cell lines to RA, half-maximal inhibitory concentration (IC50) values were measured for both cell lines.
Results
MCF-7 cells were shown to be more sensitive to RA. They also showed a greater decrease in cell viability and proliferation at lower concentrations compared to MDA-MB-231 cells. Morphological observations revealed that MCF-7 cells exhibited features of apoptosis, including cell shrinkage and membrane blebbing. However, a relative resistance was observed, with an IC50 value of 140 μM for MDA-MB-231 cells compared to an IC50 value of 120 μM for MCF-7 cells. Elongation and a nerve-like morphology without significant cell death were observed for MDA-MB-231 cells at intermediate concentrations (140–160 μM). This difference in response can probably be imputed to the aggressive phenotype and cancer stem cell population that are characteristic of triple-negative breast cancer (TNBC).
Conclusions
From the results of this study, it can be concluded that RA has different cytotoxic effects on breast cancer subtypes and is more effective against luminal A cells. Therefore, it can be said that RA has a great potential for further mechanistic and preclinical research to develop and introduce safer and plant-derived therapeutic options for the management of breast cancer.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Breast cancer
  • MDA-MB-231
  • MCF-7
  • Phytochemicals
  • Rosmarinic acid

مراجع

Ali, N. M., Yeap, S. K., Ho, W. Y., Boo, L., Ky, H., Satharasinghe, D. A., Tan, S. W., Cheong, S. K., Da Huang, H., Lan, K. C., Chiew, M. Y., & Ong, H. K. (2021). Adipose MSCs suppress MCF7 and MDA-MB-231 breast cancer metastasis and EMT pathways leading to dormancy via exosomal-miRNAs following co-culture interaction. Pharmaceuticals, 14(1), Article 8. https://doi.org/10.3390/ph14010008
Amirteymoori, E., Khezri, A., Dayani, O., Mohammadabadi, M., Khorasani, S., Mousaie, A., & Kazemi-Bonchenari, M. (2021). Effects of linseed processing method (ground versus extruded) and dietary crude protein content on performance, digestibility, ruminal fermentation pattern, and rumen protozoa population in growing lambs. Italian Journal of Animal Science, 20(1), 1506–1517. https://doi.org/10.1080/1828051X.2021.1984324
Bouammali, H., Zraibi, L., Ziani, I., Merzouki, M., Bourassi, L., Fraj, E., Challioui, A., Azzaoui, K., Sabbahi, R., Hammouti, B., Jodeh, S., Hassiba, M., & Touzani, R. (2024). Rosemary as a potential source of natural antioxidants and anticancer agents: A molecular docking study. Plants, 13(1), Article 89. https://doi.org/10.3390/plants13010089
Burguin, A., Diorio, C., & Durocher, F. (2021). Breast cancer treatments: Updates and new challenges. Journal of Personalized Medicine, 11(8), Article 808. https://doi.org/10.3390/jpm11080808
Carneiro, T. J., Carvalho, A. L. M. B., Vojtek, M., Carmo, I. F., Marques, M. P. M., Diniz, C., & Gil, A. M. (2023). Disclosing a metabolic signature of cisplatin resistance in MDA-MB-231 triple-negative breast cancer cells by NMR metabolomics. Cancer Cell International, 23(1), Article 275. https://doi.org/10.1186/s12935-023-03124-0
Chai, C., Wu, H. H., Abuetabh, Y., Sergi, C., & Leng, R. (2022). Regulation of the tumor suppressor PTEN in triple-negative breast cancer. Cancer Letters, 527, 41–48. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.12.003
Conner, S. J., Guarin, J. R., Le, T. T., Fatherree, J. P., Kelley, C., Payne, S. L., Parker, S. R., Bloomer, H., Zhang, C., Salhany, K., McGinn, R. A., Henrich, E., Yui, A., Srinivasan, D., Borges, H., & Oudin, M. J. (2024). Cell morphology best predicts tumorigenicity and metastasis in vivo across multiple TNBC cell lines of different metastatic potential. Breast Cancer Research, 26(1), Article 43. https://doi.org/10.1186/s13058-024-01796-8
Falzone, L., Grimaldi, M., Celentano, E., Augustin, L. S. A., & Libra, M. (2020). Identification of modulated microRNAs associated with breast cancer, diet, and physical activity. Cancers, 12(9), Article 2555. https://doi.org/10.3390/cancers12092555
Franchi, M., Piperigkou, Z., Karamanos, K.-A., Franchi, L., & Masola, V. (2020). Extracellular matrix-mediated breast cancer cells morphological alterations, invasiveness, and microvesicles/exosomes release. Cells, 9(9), Article 2031. https://doi.org/10.3390/cells9092031
Fuster, M. G., Carissimi, G., Montalbán, M. G., & Víllora, G. (2021). Antitumor activity of rosmarinic acid-loaded silk fibroin nanoparticles on HeLa and MCF-7 cells. Polymers, 13(18), Article 3169. https://doi.org/10.3390/polym13183169
Guan, H., Luo, W., Bao, B., Cao, Y., Cheng, F., Yu, S., Fan, Q., Zhang, L., Wu, Q., & Shan, M. (2022). A comprehensive review of rosmarinic acid: From phytochemistry to pharmacology and its new insight. Molecules, 27(10), Article 3292. https://doi.org/10.3390/molecules27103292
Ijaz, S., Iqbal, J., Abbasi, B. A., Ullah, Z., Yaseen, T., Kanwal, S., Mahmood, T., Sydykbayeva, S., Ydyrys, A., Almarhoon, Z. M., Sharifi-Rad, J., Hano, C., Calina, D., & Cho, W. C. (2023). Rosmarinic acid and its derivatives: Current insights on anticancer potential and other biomedical applications. Biomedicine & Pharmacotherapy, 162, Article 114687. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114687
Ionescu, A.-I., Atasiei, D.-I., Ionescu, R.-T., Ultimescu, F., Barnonschi, A.-A., Anghel, A.-V., Anghel, C.-A., Antone-Iordache, I.-L., Mitre, R., Bobolocu, A. M., Zamfir, A., Lișcu, H.-D., Coniac, S., & Șandru, F. (2024). Prediction of subclinical and clinical multiple organ failure dysfunction in breast cancer patients—A review using AI tools. Cancers, 16(2), Article 381. https://doi.org/10.3390/cancers16020381
Jain, N., Nitisa, D., Pirsko, V., & Cakstina, I. (2020). Selecting suitable reference genes for qPCR normalization: A comprehensive analysis in MCF-7 breast cancer cell line. BMC Molecular and Cell Biology, 21(1), Article 66. https://doi.org/10.1186/s12860-020-00313-x
Jalil, A. T., Jehad, M. T., Al-Ameer, L. R., Khallawi, A. Q., Essa, I. M., Merza, M. S., Zabibah, R. S., & Al-Hili, F. (2023). Revolutionizing treatment for triple-negative breast cancer: Harnessing the power of exosomal miRNAs for targeted therapy. Pathology - Research and Practice, 250, Article 154825. https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154825
Khezri, A., Shafabakhsh, H., Alizadeh, A., Mohammadabadi, M., & Shakeri, M. (2025). Effects of Encapsulated Mixtures of Plant Essential Oils and Organic Acids as an Alternative to Antibiotic Growth Promoters on Humoral Immune Response and Expression of Interleukin-4 and Interferon-Gamma Genes in Broilers. Journal of Poultry Sciences and Avian Diseases 3(3), 12-19. https://doi.org/10.61838/kman.jpsad.3.3.3  
Kowalczyk, A., Tuberoso, C. I. G., & Jerković, I. (2024). The role of rosmarinic acid in cancer prevention and therapy: Mechanisms of antioxidant and anticancer activity. Antioxidants, 13(11), Article 1313. https://doi.org/10.3390/antiox13111313
Lahiri, A., Vundavilli, H., Mondal, M., Bhattacharjee, P., Decker, B., Priore, G. Del, Reeves, N. P., & Datta, A. (2023). Drug target identification in triple negative breast cancer stem cell pathways: A computational study of gene regulatory pathways using Boolean networks. IEEE Access, 11, 56672–56690. https://doi.org/10.1109/ACCESS.2023.3283291
Mahmoud, M. A., Okda, T. M., Omran, G. A., & Abd-Alhaseeb, M. M. (2021). Rosmarinic acid suppresses inflammation, angiogenesis, and improves paclitaxel induced apoptosis in a breast cancer model via NF-κB-p53-caspase-3 pathways modulation. Journal of Applied Biomedicine, 19(4), 202–209. https://doi.org/10.32725/jab.2021.024
Maleki Dana, P., Sadoughi, F., Asemi, Z., & Yousefi, B. (2022). The role of polyphenols in overcoming cancer drug resistance: A comprehensive review. Cellular and Molecular Biology Letters, 27(1), Article 100. https://doi.org/10.1186/s11658-021-00301-9
Messeha, S. S., Zarmouh, N. O., Asiri, A., & Soliman, K. F. A. (2020). Rosmarinic acid-induced apoptosis and cell cycle arrest in triple-negative breast cancer cells. European Journal of Pharmacology, 885, Article 173419. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173419
Mohammadabadi, M., Afsharmanesh, M., Khezri, A., Kheyrodin, H., Babenko, O., Borshch, O. O., Kalashnyk, O., Nechyporenko, O., Afanasenko, V., Slynko, V., & Usenko, S. (2025). Effect of mealworm on GBP4L gene expression in the spleen tissue of Ross broiler chickens. Agricultural Biotechnology Journal, 17(2), 343–360. https://doi.org/10.22103/jab.2025.25277.1714
Mohammadabadi, M., Babenko, O., Borshch, O. O., Kalashnyk, O., Ievstafiieva, Y., & Buchkovska, V. (2024). Measurement of the relative expression pattern of the UCP2 gene in different tissues of the Raini Cashmere goat. Agricultural Biotechnology Journal, 16(3), 317–332. https://doi.org/10.22103/jab.2024.24337.1627
Mohammadabadi, M., Golkar, A., & Askari Hesni, M. (2023). The effect of fennel (Foeniculum vulgare) on insulin-like growth factor 1 gene expression in the rumen tissue of Kermani sheep. Agricultural Biotechnology Journal, 15(4), 239–256. https://doi.org/10.22103/jab.2023.22647.1530
Mohammadabadi, M., Shaban Jorjandy, D., Arabpoor Raghabadi, Z., Abareghi, F., Sasan, H. A., & Bordbar, F. (2022). The role of fennel on DLK1 gene expression in sheep heart tissue. Agricultural Biotechnology Journal, 14(2), 155–170. https://doi.org/10.22103/jab.2022.19402.1399
Nadeem, M., Imran, M., Aslam Gondal, T., Imran, A., Shahbaz, M., Muhammad Amir, R., Wasim Sajid, M., Batool Qaisrani, T., Atif, M., Hussain, G., Salehi, B., Adrian Ostrander, E., Martorell, M., Sharifi-Rad, J., C. Cho, W., & Martins, N. (2019). Therapeutic potential of rosmarinic acid: A comprehensive review. Applied Sciences, 9(15), Article 3139. https://doi.org/10.3390/app9153139
Nguyen, Y. T.-K., Moon, J. Y., Ediriweera, M. K., & Cho, S. K. (2020). Phenethyl isothiocyanate suppresses stemness in the chemo- and radio-resistant triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231/IR via downregulation of metadherin. Cancers, 12(2), Article 268. https://doi.org/10.3390/cancers12020268
Noor, S., Mohammad, T., Rub, M. A., Raza, A., Azum, N., Yadav, D. K., Hassan, M. I., & Asiri, A. M. (2022). Biomedical features and therapeutic potential of rosmarinic acid. Archives of Pharmacal Research, 45(4), 205–228. https://doi.org/10.1007/s12272-022-01378-2
Roudbar, M. A., Mohammadabadi, M. R., & Salmani, V. (2015). Epigenetics: A new challenge in animal breeding. Genetics in the Third Millennium, 12(4), 3736–3751. https://www.researchgate.net/publication/281109256_Epigenetics_A_new_Challenge_In_Animal_Breeding
Safaei, S. M. H., Mohammadabadi, M., Moradi, B., Kalashnyk, O., Klopenko, N., Babenko, O., Borshch, O. O., & Afanasenko, V. (2025). Corrigendum: Role of fennel (Foeniculum vulgare) seed powder in increasing testosterone and IGF1 gene expression in the testis of lamb. Gene Expression, 24(4), Article e00020C. https://doi.org/10.14218/GE.2023.00020C
Sirajudeen, F., Bou Malhab, L. J., Bustanji, Y., Shahwan, M., Alzoubi, K. H., Semreen, M. H., Taneera, J., El-Huneidi, W., & Abu-Gharbieh, E. (2024). Exploring the potential of rosemary derived compounds (rosmarinic and carnosic acids) as cancer therapeutics: Current knowledge and future perspectives. Biomolecules & Therapeutics, 32(1), 38–55. https://doi.org/10.4062/biomolther.2023.054
Vahabzadeh, M., Chamani, M. M., Dayani, O., Sadeghi, A. A., & Mohammadabadi, M. R. (2021). Effects of sweet marjoram (Origanum majorana) powder on growth performance, nutrient digestibility, rumen fermentation, meat quality and humoral immune response in fattening lambs. Iranian Journal of Applied Animal Science, 11(3), 567–576. https://sanad.iau.ir/Journal/ijas/Article/1023983
Vahabzadeh, M., Chamani, M., Dayani, O., & Sadeghi, A. A. (2020). Effect of Origanum majorana leaf (sweet marjoram) feeding on lamb’s growth, carcass characteristics, and blood biochemical parameters. Small Ruminant Research, 192, Article 106233. https://doi.org/10.1016/j.smallrumres.2020.106233
Whelan, T. J., Smith, S., Parpia, S., Fyles, A. W., Bane, A., Liu, F.-F., Rakovitch, E., Chang, L., Stevens, C., Bowen, J., Provencher, S., Théberge, V., Mulligan, A. M., Kos, Z., Akra, M. A., Voduc, K. D., Hijal, T., Dayes, I. S., Pond, G., … Levine, M. N. (2023). Omitting radiotherapy after breast-conserving surgery in luminal A breast cancer. New England Journal of Medicine, 389(7), 612–619. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2302344
Wu, T. N., Chen, H. M., & Shyur, L. F. (2021). Current advancements of plant-derived agents for triple-negative breast cancer therapy through deregulating cancer cell functions and reprogramming tumor microenvironment. International Journal of Molecular Sciences, 22(24), Article 13571. https://doi.org/10.3390/ijms222413571
Xiong, X., Zheng, L. W., Ding, Y., Chen, Y. F., Cai, Y. W., Wang, L. P., Huang, L., Liu, C. C., Shao, Z. M., & Yu, K. Da. (2025). Breast cancer: Pathogenesis and treatments. Signal Transduction and Targeted Therapy, 10(1), Article 12. https://doi.org/10.1038/s41392-024-02108-4
Youness, R. A., Gad, A. Z., Sanber, K., Ahn, Y. J., Lee, G. J., Khallaf, E., Hafez, H. M., Motaal, A. A., Ahmed, N., & Gad, M. Z. (2021). Targeting hydrogen sulphide signaling in breast cancer. Journal of Advanced Research, 27, 177–190. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.07.006
مجله بیوتکنولوژی کشاورزی
دوره 17، شماره 4
آبان 1404
صفحه 205-222

فایل ها

هم رسانی

ارجاع به این مقاله

آمار